|
osobno -> RE: moj nalaz??? (26.11.2010 9:29:25)
|
evo nađoh članak di se to spominje:
Hipofosfatazija (HP) (MIM 146300, 241500, 241510) nasljedna je metabolička koštana bolest obilježena nedostatnom mineralizacijom kostiju i zuba te sniženom alkalnom fosfatazom u serumu (S-ALP), kao posljedica smanjene aktivnosti tkivno nespecifične alkalne fosfataze (TNSALP) uzrokovane mutacijom u genu TNSALP. Početak, klinička slika i ishod bolesti variraju od mrtvorođenja do blagih, gotovo asimptomskih oblika koji se mogu očitovati, primjerice, prijevremenim ispadanjem zuba. U pravilu, što je početak bolesti raniji, klinička slika je teža, a prognoza lošija. Dosad je opisano sedam kliničkih oblika HP-a (tablica 1). Djeca zahvaćena perinatalnim letalnim oblikom umiru prije ili neposredno nakon rođenja. Infantilni, kao i blagi dječji i adultni tip, klinički a posebno radiološki, slični su rahitisu i osteomalaciji. Odontohipofosfatazija ima zahvaćene samo zube. Pseudohipofosfatazija se klinički, biokemijski i radiološki ne razlikuje od infantilnog HP-a, osim što je aktivnost S-ALP-a rutinskom laboratorijskom pretragom s umjetnim supstratom normalna, dok je s prirodnim supstratom smanjena. Međutim, pored infantilne opisani su bolesnici s dječjim, adultnim i zubnim oblikom pseudohipofosfatazije. Perinatalni neletalni tip ima blažu kliničku sliku i relativno dobru prognozu, unatoč ranom antenatalnom početku bolesti (1-4, 6). U domaćoj medicinskoj publicistici iznimni su tekstovi posvećeni HP-u. P l a v š i ć i V a l j a k su 1985. godine opisali dijete s letalnim oblikom HP-a (5). Otad je publiciran jedan kazuistički prikaz (6). Hipofosfatazija je rijetka bolest, a šaroliki klinički simptomi i znakovi slabo su poznati liječnicima. Zbog toga dio bolesnika ostaje neotkriven, posebno oboljeli od pseudohipofosfatazije, adultnog i letalnog tipa HP-a. U ovom radu iznijeli smo sva klinička, biokemijska i radiološka obilježja koja su bitna za prepoznavanje i dijagnozu hipofosfatazije radi smanjenja broja nedijagnosticiranih bolesnika.
INCIDENCIJA
Bolest je prisutna u cijelom svijetu s incidencijom od 1 na 100 000. Među menonitima, pripadnicima vjerske sekte u Kanadi, zbog endogamije i founder učinka, infantilni tip HP-a se javlja u 0,5-1,3 ‰ novorođenih, dok je heterozigota 4-7% (1, 7). Roditelji jedne naše bolesnice s HP-om su Janjevci nedavno doseljeni s Kosova (6). U toj šest stoljeća staroj hrvatskoj enklavi i izolatu, sad gotovo potpuno iseljenom, bilo je još djece sa sličnim simptomima kao i kod naše bolesnice, o čemu postoji usmeno svjedočenje mjesnog župnika.
BIOKEMIJA I GENETIKA
Alkalne fosfataze (ortofosfat-monoester-fosfohidrolaze, EC 3.1.3.1.) skupina su izoenzima hidrolaza koji razgrađuju organske monoestere fosforne kiseline. Prisutne su gotovo u svim biljkama i životinjama. U ljudi se alkalna fosfataza (ALP) nalazi u većini tkiva u obliku četiriju izoenzima: 1. tkivno nespecifični ili jetreno-koštano-bubrežni, 2. placentni, 3. intestinalni, 4. testikulni (placenti sličan, “germ cell”) (8). U ljudi izoenzim TNSALP-a katalizira razgradnju fosfata iz triju prirodnih supstrata: fosfoetanolamina, piridoksalfosfata i anorganskog pirofosfata. Biološka funkcija ovog ubikvitarnog i multifunkcijskog proteina, osim uloge u mineralizaicji tkiva, nije poznata. Naslućuje se da ALP sudjeljuje u hidrolizi neorganskih pirofosfata (9) te u vezivanju kalcija i kolagena (10).
Najteži oblici HP-a, perinatalni letalni i infantilni, autosomono su recesivne bolesti, a ostali oblici su autosomno recesivni i dominantni (tablica 1). Svaki izoenzim kodiran je posebnim genom. Gen koji kodira sintezu TNSALP izoenzima smješten je na kromosomu 1p36.1-34, dok su genski lokusi za preostala tri izoenzima na kromosomu 2 (11). Koštani i jetreni sekundarni izoenzimi neznatno se razlikuju zbog posttranslacijskih promjena u tkivu. Dosad je identificirano bar 188 mutacija u genu TNSALP ili ALPL (12). Najčešće su mutacije tipa missense (85%) (najčešća mutacija u bijelaca je E174k), zatim nonsense, delecije i druge (13-18). Izrazita fenotipska varijabilnost HP-a posljedica je genotipske varijabilnosti, uvjetovane velikim brojem mutacija, ali i drugim epistatskim čimbenicima koji su posebno prisutni u autosomno dominantnim oblicima. Korelacijom fenotipa i genotipa izdvojeni su mutirani aleli koji izazivaju teške i blage oblike bolesti. Prema tome, utvrđenom mutacijom mogla bi se donekle predvidjeti težina i prognoza bolesti. Budući da su većina bolesnika složeni heterozigoti, kao i zbog mogućeg učinka drugih gena koji oblikuju fenotip, ipak je teško s pouzdanošću predvidjeti kliničku sliku (13, 14, 17, 18). Mutacija gena izaziva smanjenu aktivnost ALP-a i povećanu koncentraciju triju prirodnih supstrata defektnog enzima fosfoetanolamina, piridoksalfosfata i anorganskog pirofosfata u tkivu, serumu i urinu. U umrlih je obdukcijom utvrđena smanjena aktivnost tkivno nespecifične alkalne fosfataze u kostima, jetri, bubregu, leukocitima i fibroblastima (1). U serumu oboljelih od svih tipova HP-a, osim pseudohiofosfatazije, snižen je ALP na račun osteohepatske frakcije ili izoenzima (koštanog i jetrenog sekundarnog izoenzima ili subfrakcije), dok su intestinalni i placentni izoenzimi normalni ili povišeni (8). Težina kliničke slike uglavnom ovisi o ostatnoj aktivnosti ALP-a (13), odnosno neposredno je povezana sa stupnjem nedostatka ALP-a u serumu, tkivu, kulturi fibroblasta, kao i s porastom piridoksalfosfata u plazmi i fosfoetanolamina u urinu.
KLINIČKA SLIKA I RADIOLOŠKI NALAZ
Klinički i radiološki HP je veoma raznolik. Uz razlike između sedam oblika bolesti (tablica 1) bolesnici se značajno razlikuju i unutar pojedinog kliničkog oblika i obitelji (1, 27, 30). Za četiri glavna klinička oblika - perinatalni letalni, infantilni, dječji i adultni - vrijedi pravilo: kasniji početak bolesti, blaža klinička slika i bolja prognoza. Zajednička oznaka dječjeg, perinatalnig neletalnog i infantilnog oblika HP-a je ograničeno trajanje i sklonost povlačenju znakova bolesti. Nakon početne progresije bolest se spontano smiruje i poboljšava, posebno koštane promjene. I radiološki nalaz HP-a je varijabilan, prema nekim se mišljenjima razlikuje od bolesnika do bolesnika (1, 4, 19, 21, 22). Ipak, na temelju radiološkog nalaza većinom se može posumnjati, a katkad i postaviti dijagnoza. Za sve oblike HP-a, osim odontohipofosfatazije, zajednički su sljedeći radiološki znakovi: 1. smanjena mineralizacija kostiju različitog stupnja; 2. sve kosti su zahvaćene, ali najizrazitije kosti ruku i nogu, posebno metafize i fize (hrskavična ploča rasta); 3. kao i u drugih generaliziranih koštanih promjena, najranije i najjače promjene vide se na kostima ili dijelovima kosti s najbržim rastom; 4. prisutnost (nije stalan znak) patognomoničnih promjena: dijafizne (Bowdlerove) (slike 1B, C i E) i zglobne ostruge kod perinatalnih oblika i metafizni centralni defekti kod infantilnog i dječjeg tipa HP-a (slike 2C i D).
Svi oblici HP-a, od letalnog do zubnog, imaju iste biokemjske poremećaje na kojima se temelji biokemijska laboratorijska dijagnoza: snižena aktivnost ALP-a u serumu (osim pseudohipofosfatazije), a povećana koncentracija fosfoetanolamina, piridoksalfosfata i anorganskog pirofosfata u krvi i mokraći. Kod perinatalnih i infantilnih tipova HP-a kalcij može biti povišen u krvi i urinu, a kod dječjeg tipa samo u mokraći.
PERINATALNI LETALNI TIP (Hypophosphatasia perinatalis letalis)
Ovaj oblik bolesti je uvijek letalan (1, 4, 19, 20, 25). Djeca su mrtvorođena ili umiru nekoliko sati ili dana nakon rođenja, a rijetko, uz intenzivnu skrb, u ranoj dojenačkoj dobi. U trudnoći se katkad javlja hidramnion, a ultrazvukom se otkriva zastoj u rastu ploda, uz kratke, savijene ekstremitete i slabije mineralizirane kosti. Tad se obično posumnja na osteogenesis imperfektu ili ahondroplaziju. Djeca su niske porođajne duljine, savijenih i kratkih udova s kožnim jamicama poput ožiljkastog usjeka na koži potkoljenica i podlaktica iznad vrška angulacija. Kosti svoda lubanje su mekane, prsni koš uzak i zvonolik. Sklere mogu iznimno biti plave. U živorođenih su prisutne nejasne temperature, hipotonija, iritabilnost, konvulzije, atake apneja, cijanoza, krvarenje u mozak, anemija, hipoplazija pluća, hiperkalcemija i nefrokalcinoza. Djeca umiru zbog zatajenja disanja. Radiološki nalaz na tablici 2. Ostale promjene: kosti svoda lubanje mineralizirane samo u središnjem dijelu, te zbog nakalcificiranih rubova suture doimaju se vrlo proširene, iako su funkcionalno zatvorene (1). Duge cjevaste kosti ekstremiteta katkad su samo hipoplastične, bez fraktura i skoliostoza, a metafize samo pojačanom transparencijom. Dijafize dugih cjevastih kostiju nejednoliko su kalcificirane, a epifize usporene osifikacije i smanjenog volumena. Kosti zdjelice, posebno pubične, slabije su mineralizirane. Tijela kralježaka često su nekalcificirana, a katkad pak pojačanog denziteta, a oblikom veoma varijabilni: pravokutni, okruglasti, leptirasti ili splošteni poput niti. Klavikula i mandibula najmanje su zahvaćene. Dijafizne ostruge (Bowdlerov znak) su osteohondralne poput tvorbe trna ili bodlje, simetrično lokalizirane u srednjem dijelu fibule, radiusa, ali ne s tibije i najčešće smještene ispod dubokih kožnih jamica na potkoljenici i podlaktici. Drugi tip ostruga su one zglobne koje su također osteohondralne izrasline pokrivene kožom i protežu se od medijalne lateralne strane koljena i lakta. Nalaz patognomoničnih dijafiznih ostruga ujedno je i dijagnoza hipofosfatazije (1, 2, 5, 21-23). Smatra se da se ostruge mogu otkriti samo rengenski, dok drugi tvrde i prenatalno ultrazvukom (23, 28). Dijafizne ostruge najčešće su smještene ispod kožnih jamica, a gdjekad se prikazuju kao izbočenja pokrivena kožom, no vrlo rijetko strše kroz kožu (1, 2, 21). U djece s ovim tipom HP-a najčešći je sljedeći nalaz: slabije mineralizirane kosti svoda lubanje, prividno razmaknute suture, široka fontanela, hipoplastične, kratke i tanke kosti udova, s frakturama i iskrivljenjem ili bez njih.
|
|
|
|